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药品的发展经历了天然药物、化学合成药物、生物制品及细胞药品等几个阶段。
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1.1天然药物阶段
在远古时代，人类对于自然和疾病知之甚少。因此，古人将疾病与神秘力量相联系，治病也与鬼神相关，“医”往往和“巫”密不可分。但这些神秘的自然崇拜也不妨碍人们发现身边的事物对人体的影响，进而发现其中某些动植物对疾病的治疗作用。在中国，有《神龙本草经》一类的古老医书传承着这些中草药的功效,这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝(liàn)实祛虫等。在西方，人们也很早就知道柳树皮可以用于解热镇痛。在漫长的岁月中，无数人悬壶济世，累积的丰富经验为人类提供了早期的药物库，很多药物应用至今。但是这种积累毕竟是缓慢的，古代的不治之症仍非常多。其原因一方面是对疾病本身的认识不足，对药物的治疗尝试非常随意，药物作用的发现具有偶然性；另一方面是患者量不足，难以重复观察到疗效，这让确认药物的治疗作用变得困难，甚至连药物是否有效都难以确定。
直到1763年，英国爱德华•斯通牧师用晒干的柳树皮给教区内的50位患有风湿热的患者治病，并在寄给伦敦皇家学会的信上讲述了他的这一发现。30年后（1828年），法国药学家Leroux和意大利化学家Piria成功地提纯出水杨苷(Salicin)。 1833年，柏林生物碱专家卡尔•洛维格从中分离出一种酸，并将之命名为绣线菊酸——后发现此与柳树中提取的水杨酸是同一种物质。1838年，Piria从水杨苷晶体中提取到更强效的化合物，并命名为水杨酸。但是由于水杨酸会使患者的嘴巴、喉咙和胃部感到不适，患者不愿服用，所以水杨酸的应用并不广泛。1853年，法国科学家夏尔热拉尔成功实现了水杨酸的乙酰化，并将制作流程发表到《化学与制药记事》期刊上。但由于制备过程复杂，他没有再进一步进行实验，这项研究也并没有得到广泛关注。到了1897年，德国化学家菲利克斯•霍夫曼在夏尔热拉尔合成路线的基础上解决了提纯方法，用水杨酸与醋酐反应合成了乙酰水杨酸，使得乙酰水杨酸的量产变得简单。为尽快将乙酰水杨酸投入市场，同时避免竞争对手通过“乙酰水杨酸”这个名字获悉产品配方，德国拜耳公司将其起名为Aspirin（阿司匹林）。从柳树皮到乙酰水杨酸，也就是阿司匹林，药物的发现用了上千年。
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1.2化学合成药物阶段
18世纪后期英国工业革命开始，这不仅促进了工业生产也带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中不断提纯其活性成分，得到纯度较高的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后还开始了人工合成新药，如德国微生物学家P.Ehrlich从近千种有机砷化合物中筛选出可治疗梅毒的新胂凡纳明（914）。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim（1820-1879）算起，他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg（1838-1921）继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学。
1.2.1开端——阿司匹林
阿斯匹林是化学合成药物的开端，主打功效是止痛消炎，但随着医药科学技术的发展，其他药物也陆续问世，如泰诺（主要成分为对乙酰氨基苯酚）和布洛芬（主要成分为对异丁苯甲酸）。与阿司匹林相比，泰诺药效更持久，布洛芬见效更快。这些药物都在威胁着阿司匹林原来的“神药”地位。1950年克雷文医生发现阿司匹林可能有抗血栓作用，猜测阿司匹林可能有预防心肌梗死的功效。1982年英国科学家约翰万发现阿司匹林的抗凝机制，即阻止血小板聚积；同时也发现了这类非甾体抗炎药（NSAIDs）可以通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用。他也因此获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖。1985年美国卫生与民众服务部长玛格丽特宣布“阿司匹林可有效预防二次心梗发作”；1988年“内科健康医学研究”杂志公布了阿司匹林可能降低心脏病的发病率；1996年FDA（美国食品药品管理局）推荐阿司匹林作为预防心脏病的常规用药。自此，阿司匹林用于治疗心血管疾病，重回“医药之王”的宝座。而在近些年，阿司匹林还被发现可以用于预防和治疗结肠癌，提高乳腺癌患者的生存率，表明其在抗癌方面有巨大的潜力。经过100年的发展，阿斯匹林仍在医药舞台上熠熠生辉。
1.2.2发展——青霉素
人类与细菌的对抗历史悠久，两千五百多年前的古代中国人就意识到“霉”能帮助伤口顺利愈合，但这只是一种民间土法。20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物，往往一个小小的伤口感染就能夺去一个人的生命。第一次世界大战期间，作为英国皇家陆军医疗队队长的亚历山大•弗莱明目睹了大量的伤员因为伤口细菌感染而死于败血症。回到伦敦后，他开始专心研究感染伤口最常见的病菌葡萄球菌，在一只只培养皿里培养出葡萄球菌，然后再试验用各种药剂去消灭它们，然而一无所获。直到1928年，英国细菌学家亚历山大•弗莱明在偶然中发现了青霉素，为日后这种抗菌素的广泛应用打开了一扇门，青霉素也成为了第一种能够治疗人类疾病的抗生素。
1.2.2.1青霉素的发现
1945年，青霉素先后二次发现的有功之臣——弗莱明、弗洛里、钱恩，一同荣获了该年度的诺贝尔生理和医学奖。青霉素是人类发现的第一种抗生素，其后，头孢类、沙星类等抗生素种类陆续被发现和应用，但青霉素至今仍然作为最主要的一类抗菌药在临床上广泛使用。
1928年9月，度假归来的弗莱明发现他之前放在实验室角落的细菌培养皿中，有一只竟长出了一团青绿色的霉毛。显然，这是某种天然霉菌落进去造成的。弗莱明正想把这发了霉的培养物倒掉，突然产生了一个念头：把它拿到显微镜下去看看。这一看不要紧，结果弗莱明发现，在霉菌周围，原本生长旺盛的葡萄球菌竟然都被杀死了。这个现象深深吸引了弗莱明。这是不是他梦寐以求、已追寻了好几年的葡萄球菌的克星呢? 弗莱明立即动手大量培养这种青绿色的霉菌，将培养液过滤，滴到葡萄球菌中去，结果葡萄球菌在几小时之内全部死亡。将滤液冲稀800倍居然仍能杀死葡萄球菌。经过反复试验，弗莱明证实是青霉菌分泌出的某类化学物质可以在几小时内导致周围的葡萄球菌死亡并溶解。弗莱明还不清楚这类物质究竟是些什么，于是根据他培养的霉菌种类——青霉菌（Penicillium），把该物质命名为盘尼西林（Penicillin），也就是青霉素。接下来，他又做了病理试验，把青霉素注入小白鼠体内，结果什么影响也没有，证明青霉素对动物无毒害。他又在家兔的眼睛里滴入这种液体，也没有发现异常现象。1929年6月，弗莱明把自己的发现写成论文，发表在英国的《实验病理学》季刊上。
然而在那个时代，青霉素虽然能杀死细菌，但其具体有效成分还没弄明白，更别说满足临床使用的工业化生产了。弗莱明的发现没能引起医学界广泛的重视，他也一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，想要量产更是难于登天。弗莱明始终都没有放弃用青霉素治疗疾病的希望，为之做出了各种努力和尝试，但都不了了之。
1.2.2.2 青霉素在中国的发展
提到青霉素在中国的发展，就不能不提到被誉为“中国的青霉素之父”的微生物学家和农业教育家樊庆笙。樊庆笙于1940年赴美留学，取得博士学位。1944年1月，他跟随美国医药助华会，乘坐美军的运输船和运输机，冲破日军的层层封锁，辗转从印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了祖国。他随身带着刚在美国问世不久，当时比黄金还贵重的三试管盘尼西林菌种。1944年樊庆笙在昆明极简陋的条件下，带领助手朱既明，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家(英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国)之一。这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。抗战胜利之后，为了使青霉素早日投入批量生产，樊庆笙受聘于上海生化实验处，忙于青霉素生产中最关键的环节——青霉素菌种的筛选和培育，从而为青霉素的批量生产打下了基础。
解放后，1950年3月，陈毅市长批示成立“上海抗生素实验所”，童村任所长，因地制宜，土法上马，制造出中国首台“青霉素发酵罐”。第二年成功试制了第一支国产青霉素针剂。1953年5月，上海抗生素实验所更名为上海第三制药厂，开始批量生产青霉素，结束了我国长期不能生产青霉素的局面和全部依赖进口的历史，自此我国抗生素生产走上了工业化的道路。到2001年，中国的青霉素年产量已居世界首位。目前，我国青霉素行业有超过300家企业，青霉素单方制剂有230多家企业，复方青霉素制剂有150家企业。
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1.3 生物制品阶段
1.3.1 生命科学经历的第一次革命
第一次革命是上世纪五六十年代(1950-1960)，以核酸双螺旋结构发现确定了生命科学中心法则，开启了分子生物学、细胞生物学的时代。
1.3.1.1抗体药物的发生发展
抗体是一种由B细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞，并由浆细胞合成与分泌的、具有特殊氨基酸序列的、能够与相应的抗原发生特异性结合的免疫球蛋白分子。抗体的出现极大地帮助了医生治愈疾病。而说到抗体，又不得不让人想到抗体药。抗体药是一种以细胞、基因工程技术为主题、采用抗体工程技术进行制备的生物制剂药物，其与靶抗原结合具有高特异性、有效性和安全性，临床用于治疗恶性肿瘤、自身免疫病等重大疾病。目前发展迅速，但其发展并不是一蹴而就。抗体的发现以及抗体药的临床应用经历了一段漫长的历史进程。
19世纪80年代后期，学者们在研究病原菌的过程中发现在感染者的血清中有“杀菌素”(bactericidins)，也就是最早发现的抗体。当时的科学家们根据抗体来源的特性，把能刺激宿主产生抗体的物质命名为抗原，从而使抗体研究成为免疫学的一个重要分支，促进了抗体治疗的快速发展。抗体发现早期，科学家们前赴后继致力于解析抗体的结构，但由于落后的实验条件，进展缓慢。直到20世纪50年代，科学家们对抗体的结构和抗原抗体识别机制的理解还非常浅显。
1953年，英国生物化学家Frederick Sanger成功解析了同样身为蛋白质的胰岛素的化学结构，从而为科学家们解析抗体结构指明了方向。抗体结构的解析离不开美国生物学家Gerald Maurice Edelman，他受到Sanger解析胰岛素结构的启发，用β-巯基乙醇处理免疫球蛋白G，将其分解成两条链，根据分子量大小分别称为重链和轻链，并在此基础上提出了自己心目中的抗体结构：重链和轻链折叠形成奇特的袋状结构，从而识别抗原。
1963年，Edelman与Rodney Robert Porter（Sanger的第一个博士研究生）结合两人多年的研究结果，提出了比较成熟的抗体分子模型。他们认为，抗体是由两条重链和两条轻链组成的“Y”型对称结构，一条轻链和一条重链的一半组成了“Y”型结构的分支。抗体识别抗原的特异性结合位点位于“Y”型结构的两个分支的顶端，轻链和重链都有一部分包含其中。
1969年，Edelman和Porter完成了一项在当时了不起的成就，他们成功对抗体1300多个氨基酸序列进行了测定，是当时测定氨基酸序列的最大的蛋白质分子。Edelman等继续深入研究，陆续提出了越来越精确的抗体分子结构，包括重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、轻链恒定区以及抗体内部二硫键的位置，同时他认为抗体的差异是由可变区的差异决定的。通过对抗体结构的不懈研究，抗体识别抗原的结构基础得到了有效阐释，却仍无法回避抗体多样性这一基本问题。抗体的分子序列并不固定，免疫系统能够产生不同抗体结合不同的抗原物质。若依据“一个基因编码一条多肽链”的理论，即使人类基因组都无法满足抗体多样性编码的需求。
1975年，英国科学家Milstein和法国科学家Kohler将鼠源的B淋巴细胞同肿瘤细胞融合形成杂交瘤细胞,奠定了单克隆抗体药物发展的基础，并因此获得1984年诺贝尔奖。第一代单克隆抗体（monoclonal antibody, MAb）就此诞生。这种抗体特异性高，性质均一，易于大量生产，为肿瘤等疾病的治疗带来了新的希望。但由于人的免疫系统可以识别鼠源性单克隆抗体，产生人抗鼠抗体并将其中和，因此限制了它的应用。并且由于抗体本身分子质量较大、体内血管穿透力低、生产成本高等原因不利于大规模工业化生产，因此开发一种适用于大规模工业化生产条件的新型抗体药物刻不容缓。
1976年，日本科学家利根川进和同事在不产生抗体的胚胎细胞和产生抗体的骨髓瘤细胞中检测抗体轻链基因分布时发现，胚胎细胞中不同抗体基因距离较远，而骨髓瘤细胞中抗体基因距离接近。这个发现说明生殖细胞在发育成免疫细胞的过程中，抗体基因发生了重新分布现象。利根川进在此基础上用一系列确凿的实验数据确定了抗体多样性是由B淋巴细胞中抗体基因的染色体重排和突变造成的。根据估算，抗体基因通过重组和突变甚至可以编码100亿种不同的抗体，很好地解释了抗体多样性产生的原因。1987年，利根川进因抗体多样性的突破性研究独享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。
1.3.1.2鼠源单克隆抗体
1986年第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3,Janssen‐Cilag)被FDA批准上市。但是因为免疫源性强，产生人抗小鼠抗体（human anti‐murine antibodies ，HAMA),导致药物被快速清除，半衰期只有几个小时到十几个小时，而且机体抵抗药物的IgE抗体会引起致命的过敏反应。这促使单克隆抗体很快进入到人源化改造的时期。
1.3.1.3人-鼠嵌合抗体（-ximab/-昔单抗）
鼠嵌合抗体是指鼠源抗体的恒定区被人抗体的恒定区所取代，保留鼠单抗的可变区序列，形成所谓的人鼠嵌合抗体。在20世纪80年代中期，研究者通过基因工程方法改造鼠源单克隆抗体制备人源化抗体（humanized antibody）。1984年Morrison等人将鼠单抗可变区与人IgG恒定区在基因水平上连接在一起，成功构建了第一代人-鼠嵌合抗体。
嵌合抗体成功的案例：
Rituxan (中文名美罗华)，罗氏公司的抗 CD20 抗体，用于治疗 B 淋巴瘤，含人IgG1恒定区。它的抗淋巴瘤作用主要来自于补体作用、ADCC作用。2015年此单一产品的销售额达到70亿美元。但是更多的临床数据显示，不同的嵌合抗体有着不同程度的免疫原性，所以有必要进一步降低鼠源性。
1986年来自于MRC（Medical Research Council）的科学家P T Jones, P H Dear, J Foote, M S Neuberger, G Winter等开发了嵌合体抗体技术，将小鼠含CDR的可变区移植到人抗体框架上，形成嵌合体抗体，保留CDR区的抗原结合能力，又降低了鼠源成分到30%左右，大大降低了免疫源性，延长了半衰期，减弱了过敏反应。
经典药物举例:
Abciximab/REOPRO®，来自于Isu Abxis，是GPⅡ b/Ⅲa受体拮抗剂，1993年12月份被FDA批准用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中预防心脏缺血并发症。
Rituximab/RITUXAN®/MABTHERA®/ 利妥昔单抗 （美罗华），来自于Roche/Genentech，靶向于CD20的单克隆抗体，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞，于1997年11月26日获FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及其他非肿瘤疾病。
Basiliximab/SIMULECT®/巴利昔单抗/别名舒莱/巴西单抗，来自于诺华，靶向CD25（IL-2Rα）抗体，1998年获批，适应症为急性器官移植排斥反应。
Infliximab/REMICADE®/ 英夫利昔单抗 /类克，来自于Janssen Biotech ，TNF-α阻断剂，1998年批准，用于克隆氏症、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎及银屑病关节炎等疾病。
Cetuximab/ERBITUX®/西妥昔单抗 /尔必得舒/爱必妥，来自于默克，EGFR抗体，2004年批准，用于结肠癌等EGFR阳性肿瘤。
1.3.1.4人源化抗体(-zumab/-珠单抗)
嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但其鼠源可变区依然可能会诱发HAMA反应(human anti-mouse antibody reaction)干扰疗效。因此互补决定区（complementarity determining region, CDR）移植人源抗体的出现为人源化抗体药物的研发带来了转机。CDR移植抗体在嵌合抗体的基础上进一步用人源框架区（Framework Region, FR）替代鼠源，仅保留3个鼠源性CDR，人源性可达90%以上。研究发现，具有支持作用的FR有时还参与抗体结合，降低了抗原-抗体结合的亲和力。利用亲和力重塑，可极大程度地保持亲本抗体的特异性和亲和力，解决了抗原抗体结合的问题。
这个阶段诞生了大量今天仍是临床治疗主力的药物，如默沙东的/Pembrolizumab/Keytruda®帕博利珠单抗，诺华的omalizumab/XOLAIR/奥马珠单抗，Roche/Genentech的trastuzumab/HERCEPTIN/曲妥珠单抗，bevacizumab/AVASTIN/贝伐珠单抗，因治疗新冠细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）而闻名的Tocilizumab/Actemra®托珠单抗等。
（1）人源化抗体成功案例：
Herceptin(中文名赫赛汀)，罗氏公司针对人表皮生长因子的受体-2(HER2)过度表达的转移性乳腺癌抗体，2015年销售额超过60亿美元。
（2）经典药物举例:
①daclizumab ZENAPAX® 达利珠单抗/ 赛尼哌注射液，Roche，1998年美国上市，靶点：CD25，适应症：移植排斥反应。
②palivizumab SYNAGIS® 帕利珠单抗， MedImmune/阿斯利康，1998年批准， 用于预防小儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
③trastuzumab HERCEPTIN® 曲妥珠单抗 ，Roche/Genentech，1998年获批，HER2阳性晚期转移性肿瘤新辅助靶向治疗的“金标准”，是HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗药物，同时也是HER阳性转移性胃癌的标准治疗药物。
④alemtuzumab CAMPATH®MABCAMPAT® 阿仑珠单抗 ，赛诺菲 ( 法国 ), 拜耳 ( 德国 ) ， 2001年获批，靶点CD52，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。
⑤omalizumab XOLAIR® 奥马珠单抗 ，诺华，靶向IgE，2003年获批，适应症：中至重度过敏性哮喘等。
⑥bevacizumab AVASTIN® 贝伐珠单抗 ，罗氏，靶向VEGF，2004年获批，抗肿瘤血管，适用于各类肿瘤。
⑦natalizumab TYSABRI®/ANTEGREN® ，那他珠单抗，爱尔兰Eian和美国Biogen Idec，α4整合素2004年5月获批，适应症：多发性硬化和克罗恩病。副作用：发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”（ progressive multifocal ），曾被要求退市，后因临床需要重新被使用。
⑧ranibizumab LUCENTIS®雷珠单抗注射溶液，Genentech和诺华，靶向VEGF-A，2006年上市，适应症：糖尿病视网膜病变。
⑨eculizumab SOLIRIS®依库珠单抗，Alexion，靶向补体C5，2007年获批，治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。
⑩Certolizumab pegol CIMZIA®，赛妥珠单抗，靶向TNFα，2008年批准，治疗克罗恩病、风湿性关节炎。
⑪TocilizumabActemra®2010托珠单抗，靶向IL-6R，2010年批准，治疗类风湿性关节炎。现研究用于各种原因引起的细胞因子风暴。
⑫Pembrolizumab / Keytruda®帕博利珠单抗/可瑞达/派姆单抗，著名的K药。
（3）全人源抗体
全人源抗体是用于临床治疗的理想抗体，目前主要通过转基因小鼠技术和抗体库技术生产全人源抗体。
通过转基因技术在体外加工形成功能完全的全人源抗体，或者利用基因工程改造的抗体基因缺失动物表达人类抗体，从而获得全人源抗体，避免了鼠源性单抗的种种缺点。
上世纪80年代中期，Georgep.s在前人对丝状噬菌体分子生物学研究的基础上首先提出了噬菌体展示技术。噬菌体表面展示技术(phage display technology)的原理是从人B淋巴细胞中分离抗体可变区基因，扩增抗体VH 和VL 基因片段，随后将体外扩增的基因片段随机克隆形成组合文库；将基因组合文库噬菌体外膜蛋白融合表达，展示在噬菌体颗粒的表面。最后用固相化抗原直接、高效地筛选出表达特异性好、亲和力强的抗体基因序列，经体外加工形成全人抗体。此种抗体库筛选技术已十分成熟，并在全世界获得广泛运用。由此，抗体工程技术也进入了一个新的发展纪元。
噬菌体表面展示技术制备传统的人源化抗体过程复杂，费用高昂，大量反复的实验不可避免。随着抗体工程的发展，噬菌体展示技术应运而生，通过PCR 技术从生物体内扩增出整套编码人抗体的基因序列，克隆到噬菌体载体上，以融合蛋白的形式表达到噬菌体表面，从而可以方便地利用抗原抗体特异性结合进行筛选、扩增，实现噬菌体外壳表达人源性抗体片段。也就是说，用细菌克隆取代 B 细胞克隆从而来表达各种抗体组分，此项技术的建立不仅不需要细胞融合，甚至不经过免疫动物，利用抗原直接从库中筛选出所需基因。这是人源抗体制备技术的重大突破。
1994年，来自于Cell Genesys（2007年被Amgen收购）和GenPharm（1997年被Medarex收购）分别建立了HuMAb和 XenoMouse人源化转基因小鼠平台，结果分别发表在《Nature Genetics》和《Nature》。小鼠不再产生自己的小鼠抗体，而是产生人的抗体。12年后，2006年的panitumumab/VECTIBIX®是第一个使用Xeno Mouse技术的全人源单抗产品。来自于人源化小鼠的单抗产品占了III期临床的25%。
全人源抗体获批药物非常多，此仅举几例：
Nivolumab纳武利尤单抗Opdivo 欧狄沃/O药/纳武单抗/靶向PD1/BMS
adalimumab/HUMIRA®/TRUDEXA® 2002 阿达木单抗/靶向TNFα/艾伯维
panitumumab/VECTIBIX® 2006 帕尼单抗/靶向EGFR/安进Abgenix
ustekinumab/STELARA® 2009 优特克单抗/乌司奴单抗/靶向IL-12/IL-23/杨森
ofatumumab/ARZERRA® 2009 奥法木单抗/靶向CD20/Genmab/诺华/GSK
canakinumab/ILARIS® 2009 卡那津单抗/靶向IL-1β/诺华
Denosumab/PROLIA®/XGEVA® 2010 地舒单抗/靶向RANKL//Amgen
ipilimumab/YERVOY® 2011 伊匹单抗/靶向CTLA-4/BMS
belimumab/BENLYSTA® 2011 贝利木单抗/靶向BLyS/GSK
daratumumab/DARZALEX/达雷妥尤单抗/靶向CD38/Janssen-Cilag
1.3.2 生命科学经历的第二次革命
生命科学经历的第二次革命是在20世纪末和21世纪初，以基因组测序、基因组功能研究为标志，关于人类基因组测序结构功能的研究使得生命科学进入了基因组时代和系统生物学的时代。
长期以来，人们对药物在人体内产生的治疗作用和可能产生的不良反应、毒性等的了解并不深入，往往是用“一把尺”衡量所有人，对于所有生一种病的患者不加区分地开同一种药。实际上同一种药物用于一种疾病的治疗，不同患者的效果是不一样的：据统计，抗肿瘤药的平均有效率为25%，抗老年痴呆药物平均有效率为30%，相当大比例的患者没有治疗效果。因此就需要根据人的遗传背景的差异来研发和使用不同的药物，用于不同的人身上，这就是个性化药物和精准医疗，是生物医药发展的一个重要方向。
当前个性化药物的研究和应用发展非常快，最热门的领域是肿瘤药物研究，其中非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病是个性化医药研究最为活跃的领域。
1.3.3基因编辑技术
人的遗传密码记录在基因的DNA碱基序列上，如果能够对一些疾病相关的异常基因做一些修改，就像对一篇文章做修改加工一样，如对基因进行定点突变、敲入、多位点同时突变和小片段的删除等，就可以预防和治疗疾病。目前最重要的基因编辑技术是CRISPR-Cas9。基因编辑技术对于疾病的机制研究和新药靶点发现方面有非常重要的作用。
疾病的机制研究。要研究一种新药，首先要对疾病的发生、发展机制有深入的了解，这就需要有疾病的动物模型，利用这些模型来试验、判断和评价药物的效果。但现在很多动物模型往往与人的疾病存在很大差别，并不能很好地反映人的疾病情况。如果能够用基因编辑技术产生非常接近人疾病的动物模型，这对药学的发展可以起到非常重要的作用。
新药靶标发现。新靶标的发现往往是药物研究的突破口，用基因编辑技术可以加快发现很多药物作用的新靶标。
1.3.2.1 核酸药物，改变疾病的治疗方式
随着分子生物学技术的不断发展，基因突变与疾病的关系得到了越来越深入的认识，核酸药物也因其在疾病诊断和治疗方面的巨大应用潜力而备受关注。核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，我们通常将以DNA为载体或操作对象的药物称为基因药物，以RNA为载体或靶向的药物称为核酸药物。核酸药物是可以直接靶向致病基因或mRNA，在分子水平上治愈疾病。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物可以从根本上调控致病基因的表达，具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等明显优势。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，是当今生物医药研发中最具发展前景的领域之一。核酸药物，优势明显，前景广阔。
1.3.2.2 核酸药物时代已至，重磅产品陆续上市
自从第一个核酸药物福米韦森钠于1998年上市，近年核酸药物的研发速度也呈加快趋势，多款潜在重磅药物陆续公布了临床数据或获批用于临床治疗。2018年，全球第一款siRNA药物（Patisiran，（Onpattro®））获批，是第一个采用LNP递送系统的核酸药物，将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，通过静脉输注将药物直接递送至肝脏，防止人体产生致病蛋白；2018-2020年共有4款siRNA药物、3款ASO药物获批（FDA和EMA）；2020年全球首个进入临床试验的疫苗之一mRNA-1273，从公布基因序列到制成首批样品仅花了27天。根据星耀研究院的统计，目前全球已有19款小核酸药物获批上市，包括9款ASO、6款siRNA药物和1款RNA适配体药物（剔除3款已退市产品），全球总销售额从2016年的0.1亿美元增长至2023年的43.2亿美元。覆盖了抗病毒、抗肿瘤或心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域。小核酸药物和mRNA疫苗商业化的成功，推动了核酸药物研发浪潮，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。
1.3.2.3核酸药物近五年海外重大交易
核酸药物凭借其独特的优势逐渐发挥出了巨大的治疗潜力，呈现出广阔的市场前景，核酸药物领域的并购交易以及产品授权引进的案例也层出不穷。多家大型跨国药企瞄准其庞大的市场空间及发展潜力纷纷布局，包括强生、诺华、赛诺菲、武田、礼来等，积极与核酸领域生物科技公司通过合作研发、权益引进等方式共同驱动核酸领域的发展。不仅海外热销，国内核酸药物赛道也掀起了投融资井喷热潮。
国内外企业因小核酸药物而引发的并购热潮
1.3.2.4 关键技术的创新，推动核酸药物发展
核酸药物具有高特异性、高效性、长效性等明显优势，但在诸多优势傍身以及加速的发展之下，核酸药物也面临着各种挑战：
一是RNA修饰，增强核酸药物的稳定性和降低免疫原性；
二是运载体开发，保证核酸转运过程中RNA的稳定性，核酸药物到达靶细胞/靶器官；
三是给药系统的改良，改进的给药系统能够利用低剂量获得同样疗效。
任何新型疗法的发展背后一定伴随着技术的突破，而 “谁掌握了核心技术，就能拥有强大的护城河。”其中化学修饰和递送系统技术等关键技术对改善上述缺陷发挥了至关重要的作用。
1.3.2.5 核酸药物的化学修饰
外源核酸药物想要进入体内发挥作用需要克服重重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法。通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链的选择性，以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能力。化学修饰主要包括糖的2位羟基（2’OH）修饰成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）；或者将一些核酸单元换成LNA、UNA或者GNA。这些修饰能成功地增加活性及选择性和降低脱靶效应，减少副作用。
行业前景诱人，入局者越来越多。根据数据统计显示，2021 年我国核酸药物领域投融资事件达 29 起，较 2020 年增加 17 起；投融资金额达 129.12 亿元，较 2020 年增加 82.56 亿元。同时，2021-2022 年初，我国有 22 家核酸药物企业完成融资。例如，专注于 mRNA 疫苗研发的艾博生物，在 2021 年完成了三轮融资，合计融资额超过 10 亿美元；斯微生物于 2021 年6月完成了12 亿元融资，创造了国内 mRNA 药物研发领域最大单笔融资纪录；专注于 RNA 疗法研发的圣诺医药更是于 2021 年 12 月 30 日在港交所主板挂牌上市，成为「中国核酸药物第一股」。
1.3.2.6 核酸药物的递送与给药
仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解，不易于在靶组织中积累，且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量，而递送系统技术是保证核酸药物的有效性和安全性的关键，其在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。
目前核酸药物载体主要分为病毒类和非病毒类载体，前者包括腺相关病毒（慢病毒、腺病毒和逆转录病毒等 ，后者包括脂质载体、囊泡等。从已上市药物情况来看，GalNAc共轭连接递送系统凭借其针对肝部优异的靶向性能，在小核酸药物递送中占据主导地位。mRNA递送系统包括脂质体、纳米脂质体、脂质复合体、多聚体、脂质纳米颗粒，以及外泌体。其中，脂质纳米颗粒则是mRNA药物中最常见的递送系统。而外泌体被认为最具有潜力去解决小核酸药物在体内递送瓶颈，因为外泌体具有更低的免疫原性和毒性，更好的跨细胞和组织屏障能力，以及实现更高效的细胞传递的潜力。同时外泌体还能保持结合靶向分子和装载内源性和合成RNA cargo 的可能性。
尽管核酸药物存在一定的局限性，但不能忽略的是，随着化学修饰、递送系统等核心技术的不断突破，核酸药物逐渐发挥出了巨大的市场潜力，正在改变疾病的治疗方式。
核酸药物可突破小分子药物和抗体药物靶点蛋白成药性的限制，具有独特优势。适应症领域不断的增多，使得小核酸药物从遗传病向慢性疾病领域开拓，mRNA药物也从预防性传染性疫苗向肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法拓展。
核酸药物潜在适应症患者众多，存在巨大未满足临床需求。技术创新、政策利好以及资本活跃，助力了中国核酸药物行业蓬勃发展。
如今，核酸药物行业发展方兴未艾，国内核酸药物的开发探索也大有可为，是最有可能从并跑状态进入到领跑状态的一个药物类型。我国拥有丰厚的历史积淀，相关的制药及治疗技术遥遥领先于世界，但在化学合成药物阶段，因工业化水平及监管策略等因素，我国缺少自研创新药品，主要以仿制为主。这也进一步使得制药工业水平及监管水平处于落后状态，导致后续进入生物制品及细胞药品阶段后，相关产业也再次显示落后的迹象。
1.3.3 细胞药品阶段
1.3.3.1 首个干细胞药物的开发
位于哥伦比亚的奥西里斯诊疗公司（Osiris）于2012年5月17日宣布获得加拿大卫生部对其干细胞疗法药物Prochymal的上市批准，用于治疗儿童移植物抗宿主病（GvHD）。“今天是对干细胞疗法理念及其实现颇具意义的一天，”Osiris公司行政总裁C-兰德尔-米尔斯（C. Randal Mills）在采访中表示。Prochymal由来自于健康的青年捐献者骨髓中的间质干细胞制备而成。从一个供源的骨髓中分离出干细胞并进行扩大培养，即可获得多达1万个剂量的Prochymal。其取材于成体干细胞，因而并不涉及胚胎干细胞相关的伦理问题。GvHD致死率高，多发于移植时配型不完全匹配的受者，由骨髓移植后的免疫排异反应引起，常对皮肤、肝脏和消化道等造成严重损伤。现多用激素类药物治疗，但疗效甚微。
Osiris称，Prochymal在加拿大获批用于治疗那些对激素类药物无反应的GvHD儿童患者。在一个小规模临床试验中，约60%的GvHD儿童患者使用此药后症状得到改善。但在2009年，Prochymal在其II期临床试验中惨遭失败——其疗效与安慰剂相差无几。公司在探索Prochymal用于治疗克罗恩病、糖尿病和心脏病等其他病症时也屡屡受挫。曾拥有Prochymal在北美以外地区销售权的赛诺菲（Sanofi），已在今年二月宣布放弃此药。
Mills表示，研究人员最终在一次小型药物试验中发现，Prochymal用于治疗对激素类药物无反应的严重GvHD儿童患者是最有效的。FDA表示Prochymal要获得审批必须提供更多有力的临床数据支持，因此Osiris首先申请了加拿大监管部门的批准。
如今，骨髓或干细胞移植用于治疗各种癌症和遗传病已不少见，但都属于医疗程序，而不是药业公司生产出售的药物。市面上已有近20种获监管部门批准的细胞疗法，如健赞公司（Genzyme）推出的组织工程软骨移植疗法（Carticel），即用患者自己的细胞来修复受损伤的软骨，以及FDA批准的移植治疗中可使用脐血来源的骨髓造血干细胞。与它们不同的是，Prochymal是可生产的实物现货，Mills如是说。当前全球获批上市的干细胞治疗产品中，绝大多数属于间充质干细胞。
1.3.3.2 干细胞药物具有治疗多种疾病的潜力
随着对间充质干细胞的不断深入研究，目前已收获了不少有关间充质干细胞治疗疾病的好消息。目前，已经有近1300项有关间充质干细胞治疗多种疾病的临床应用，其中超过485项研究正在进行，已有370项研究已经完成临床试验。这些临床试验多围绕肌肉骨骼疾病、中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、伤口与创伤、风湿病、关节病、关节炎、血管病、呼吸系统疾病、消化系统疾病以及胃肠道疾病开展。基于以上前期研究，目前全球已有多家机构将间充质干细胞疗法商业化。全球已有10余款基于间充质干细胞的疗法获得了FDA批准。
截至目前，干细胞治疗已写入12部专家共识，涵盖延缓衰老、心衰、肝硬化等领域。
1.3.3.3 干细胞药物用于急性呼吸窘迫症和缺血性中风的治疗
急性呼吸窘迫综合征是一种以肺部广泛炎症为特征的严重免疫学和炎症性疾病，目前干预措施有限，无有效药物治疗。如果干细胞药物治疗能够持续取得良好临床效果，那么将是这类患者的福音。这项临床试验在美国和英国开展，目的是评估MultiStem®对中度至重度急性呼吸窘迫综合征的影响。整个项目分为两个部分，第一部分是初始剂量的确认阶段，共招募6名患者，第二阶段是较大的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共有20名患者静脉注射了干细胞药物，10名受试者接受安慰剂治疗。临床试验结果显示，与服用安慰剂的对照组相比，在诊断后的第一个月，静脉注射这款干细胞药物的患者死亡率更低，无需使用呼吸机的天数有所增加，无重症监护病房的天数更多。对于严重的急性呼吸窘迫综合征患者，干细胞治疗的耐受性良好，并且没有与给药相关的不良事件发生。
近期，在日本44个学术和临床中心进行采用多中心、双盲、平行组、安慰剂对照随机对照试验( NCT02961504)，日本札幌北海道大学的Kiyohiro Houkin及其同事旨在评估MultiStem在缺血性中风发病18到36小时内给药的安全性和有效性。共有206名符合严格标准的参与者，其中104名接受干细胞治疗，102名接受安慰剂。试验主要终点是评估患者在接受治疗后90天的安全性和优异结果。 结果显示，在90天时，干细胞治疗组的优异结果比例与安慰剂组相比无显著差异。然而，值得注意的是，在缺血性中风发作后18至36小时内静脉注射的安全性得到验证，没有出现严重的不良反应。包括老年患者。"研究人员报告说："治疗组和安慰剂组的优良预后率（改良Rankin量表（mRS）评分为1分或以下、NIHSS评分为1分或以下、Barthel指数评分（BI）为95分或以上的综合评分）没有明显差异（11.5%vs 9.8%；调整后风险差异为0.5%）。不过，对第90天时mRS评分为0-2分、接受MultiStem治疗的患者进行的探索性亚组分析似乎显示出更好的疗效，尤其是缺血核心容积为50毫升或以上的患者和64岁或以下的患者。
除了临床试验，这款药物的开发商还策划打入亚洲市场，未来让亚洲患者也受益。去年3月，Athersys公司表示正在加速这款药物进入亚洲市场的步伐，并且针对多种适应症。如果一切进展顺利，他们将在中国开发和商业化其在缺血性中风、急性呼吸窘迫综合征和创伤领域的应用。